摘要：揭示KRAS/BRAF通路体细胞突变的核心作用，洪韬，闫宇鹏，李静伟为本文共同第一作者

脑动静脉畸形和脊髓动静脉畸形，是导致青少年脑和脊髓出血的主要病因，其造成患者的死亡和严重残疾给家庭和社会带来了沉重负担。ARUBA研究 (A Randomized Trial of Unruptured Brain Arteriovenous Malformations) 的结果也使临床医生对AVM的治疗产生了犹豫和困惑。治疗的棘手源于对AVM机制研究的不充分。作为一种先天性(congenital)疾病，中枢神经系统AVM的遗传学研究却一直处于瓶颈期，直接导致了发病机制研究的不明确，也无法建立起反映其生物学、血流动力学和病理生理学特征的理想动物模型进行后续研究。在临床工作中，我们有时会发现AVM畸形团再生长的行为，为何这种血管性疾病会存在类肿瘤性的生长行为呢？ 

作为我国治疗这一疾病的最主要中心之一，宣武医院神经外科张鸿祺教授团队和中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室汪一波教授团队合作，聚焦肿瘤相关基因与动静脉畸形的关系，使用常见肿瘤基因Panel进行全外显子的二代超深度测序，进行体细胞突变在脑脊髓动静脉畸形的遗传发生学中的研究，并对较低丰度突变进行ddPCR验证，在国际上首次证实了肿瘤相关通路KRAS/BRAF体细胞突变在中枢神经系统血管畸形中的核心作用。相关研究成果本月发表于神经系统疾病顶级学术期刊《Brain》上（影响因子10.848）。宣武医院神经外科洪韬副主任医师、阜外医院博士生闫宇鹏和宣武医院博士生李静伟同学为共同第一作者，汪一波教授和张鸿祺教授为共同通讯作者。

该研究主要发现包括：（1）首次发现KRAS/BRAF体细胞突变在脑脊髓血管畸形中高达87.1%，这一结果高于2018年《新英格兰医学杂志》报道的KRAS 63%突变率；（2）首次在脑和脊髓血管畸形中发现BRAF基因的体细胞突变。BRAF基因作为KRAS的下游基因，其体细胞突变的发现是对该通路核心作用的重要补充；（3）脑血管畸形与脊髓血管畸形在遗传上具有高度同质性，这种同质性为这两种疾病临床诊断、治疗和预后评估等方面的共同研究提供了依据；（4）发现KRAS/BRAF中2种新的突变位点；（5）病变组织中体细胞突变的丰度与患者的年龄无关，而与病灶的体积大小成反比，提示内皮细胞的KRAS/BRAF突变可能是动静脉畸形发生的始动因素而非继发改变。

^ 脑脊髓动静脉畸形中KRAS/BRAF突变的种类及比例

本研究发现了肿瘤相关通路KRAS/BRAF这一单一通路在AVM中接近90%的体细胞突变率，不仅开拓了中枢神经系统AVM遗传学研究的新思路，也对药物靶向治疗AVM有重要参考价值。未来我们也许能找到一种针对该突变基因通路且安全的靶向药物来抑制病变的生长、复发，而近90%的突变率意味着未来药物靶向治疗时可能不需要再进行基因检测。